低概率事件的发生:哪些靶向药物有治疗相关肺毒性?

历史频道 2020-03-26139未知admin

  靶向治疗是通过干预实体和/或生物通进行治疗的一类药物。由于其机制更为精准,对正常组织的损伤也较小,相比化疗来讲占据很大优势。靶向药物的肺性较为罕见,但是有可能致命。所以充分了解靶向药物相关肺毒性是很有必要的。

  靶向药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶剂(TKIs)、丝氨酸-苏氨酸激酶剂、别构剂及免疫检查点剂等等。它们在不同恶性肿瘤和一些非恶性疾病中广泛应用。

  总体来说,肺毒性的发生率不高。但是肺毒性发生率的范围应在考虑给予靶向药物之前,考虑风险受益比时充分考虑进去。

  贝伐珠单抗是一种被FDA和CFDA批准的IgG1抗VEGF-A单克隆抗体,具有多个适应证。

  其潜在的肺性包括肺栓塞和呼吸困难、肺出血(PH)、间质性(ILD)等。

  总的来说,化疗基础上增加贝伐可以升高性不良反应(AE)风险,尤其在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中联合紫杉+铂时。

  但是发生率还是比较低的。联合贝伐PH发生率为1.3%,肺栓塞概率为0.7%。

  既往Ⅱ期临床结果表明鳞状NSCLC与性PH发生相关,贝伐改善了鳞癌患者的总(OS),但是出血风险从0.7%上升至4.4%。

  一项Ⅳ期研究表明,在2212名应用贝伐治疗的患者中,30名患者出现肺栓塞,28人为3度以上。196名患者出现PH,15人为3度以上。

  FDA的上市后表明,截止到当时已有96名患者出现ILD。也有出现气胸的病例,可能与胃肠穿孔有关。

  舒尼替尼可以治疗肾细胞癌(RCC)和分化良好的胰腺神经内分泌瘤(pNET)。

  第一例减量后缓解;第二例应用高剂量激素后缓解;第三例出现肺纤维化,应用激素、吸氧、抗生素、停药等方法后缓解;第四例减量后即缓解。

  主要的Ⅲ期研究结果结果中无任何索拉非尼相关肺毒性。Ⅳ期的GIDEON研究、SOFIA研究、BATTLE研究中也无报道。

  上市后表明,有62例患者应用索拉非尼后出现了肺损伤(总例数为13,600例)。

  PALETTE研究中表明,其二线治疗可将软组织肉瘤的PFS从1.6个月提升至4.6个月。

  曲妥珠单抗相关肺毒性很罕见。主要的临床研究结果中,药物过敏后出现的严重AE是唯一的肺脏相关毒性。导致的慢性心衰会继发呼吸困难。

  肺毒性发生率较低。间质性的发生率大概为1.1%。应用T-DM1时,也有出现1-2度咳嗽的病例,1例出现了3度咳嗽。

  THERESA研究中有一例5级,1例3级肺栓塞,40例1-3度咳嗽发生。

  在Ⅱ期临床中有出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者(3-4度),也有出现咳嗽和呼吸困难(全等级/3-4度)的患者。

  西妥昔单抗是一个抗EGFR IgG1单克隆抗体。现在主要用于转移性结直肠癌(mCRC)治疗和头颈鳞癌(SCCHN)治疗。

  肺毒性也较为罕见。但是,其气道超敏反应发生率可达3%。主要在第一次输液时发生(约90%左右的病例)。

  帕尼单抗是抗EGFR的人IgG2单克隆抗体。用于RAS野生型的mCRC治疗。

  吉非替尼和厄洛替尼是一代EGFR TKIs。对EGFR突变的NSCLC效果良好。厄洛替尼也有胰腺癌适应证。

  多个临床研究表明,吉非替尼和厄洛替尼与间质性(ILD)发生密切相关。FDA的50000例吉非替尼上市后表明,1%的患者出现了ILD。

  间质性的管理:临床医生在应用TKIs时需要密切注意ILD的发生。尤其是既往有肺纤维化的患者。EGFR-TKIs引起ILD管理最重要的一环就是尽早确诊。

  ILD的4大诊断标准为:进行性的呼吸困难、伴或不伴咳嗽/发热、缺乏感染、影像学表现符合ILD,如果有条件可以病理。

  最有用的处理方法包括:停药、支持治疗、激素治疗。现在尚无探究激素是否获益的临床研究。

  LUX-LUNG 3研究表明,ILD发生率在1%左右。2名患者可能死于治疗相关呼吸衰竭。

  LUX-LUNG 6研究中4度间质性的发生率<1%,停药和激素治疗后好转。

  在HER-2阴性乳腺癌患者的临床研究中,入组的50例患者中有1例出现性的支气管出血。

  LEAP研究中拉帕替尼联合卡培他滨的4283例患者,仅有0.2%的ILD、、肺渗出发生率。肺栓塞的发生率也仅有0.7%。

  免疫检查点剂最近在各个癌种中均出了良好的疗效。包括CTLA-4剂、PD-1剂、PD-L1剂等。

  其不良反应机制与细胞毒治疗的不良反应完全不同,称为免疫相关不良反应(irAEs)。主要的肺毒性为和肺水肿,非irAEs包括咳嗽和呼吸困难等。

  发生率较低(<1.5%),其非性症状包括咳嗽、呼吸困难或发热,在治疗前12周回到停药后数月均有可能发生。

  休息时缺氧、呼气困难、影像学是免疫治疗相关的主要诊断标准。疑似时,必须经过呼吸科专家会诊。

  根据不良反应管理指南,出现3-4度时需停药。应用激素时,预防激素相关不良反应也应和感染概率增加引起足够重视。

  联合治疗时,的发生率上升。在一项nivolub联合ipilimub的临床研究中,3-4度的发生率为6%。

  是ALK, ROS-1和c-MET激酶剂,被批准用于ALK阳性的转移性NSCLC。其肺毒性包括呼吸困难、上呼吸道感染、、肺栓塞、ILD、ARDS等。

  和ILD比较严重,甚至致命。在一项克唑替尼的Ⅲ期临床研究中,有治疗相关ILD和肺损伤的报道。

  严重的发生率为1.6%。症状主要发生在前两个月,应与疾病进展、感染、放疗后改变等相鉴别。发生后需停药。

  色瑞替尼也有导致ILD的风险,在59例患者的Ⅰ期研究中,4例出现ILD,停药后均缓解。

  在125例患者中,有12例出现肺部症状。包括呼吸困难、缺氧、影像学改变等。

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